针对血管内皮生长因子(VEGF)的靶向治疗

贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过竞争性结合VEGF 结合来阻断胞内酪氨酸激酶激活进而阻断下游信号的促进血管生成。

E2100研究入组722例晚期乳腺癌患者，随机分为2组，分别接受紫杉醇联合Avastin和紫杉醇单药的一线解救治疗，但是总生存OS无明显改善(mOS26.7个月：25.2个月，P=0.16)。

AVADO是双盲、随机Ⅲ期临床试验，共入组736例晚期乳腺癌患者，随机分为3组， 分别是多西紫杉醇(100mg/m2) +安慰剂治疗组( DP组) ;多西紫杉醇(100mg/m2) +Avastin (7.5mg/kg低剂量)治疗组 ( DL组);多西紫杉醇(100mg/m2) +Avastin (15mg/kg 高剂量)治疗组(DH组)。临床试验结果显示：多西紫杉醇与Avastin联合与安慰剂对照组相比，可以显著提高有效率，多西紫杉醇联合安慰剂(DP)、低剂量Avastin(DL)和高剂量Avastin(DH)的有效率分别是44、55、63%;不良反应可耐受。

以上结果表明，晚期乳腺癌，贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。尽管贝伐单抗治疗取得了PFS收益，但未能获得显著生存收益，可能原因有：入组患者曾经过多药物多方案多疗程化疗及剂量强度化疗;肿瘤大于1cm时，有其他的促血管生成因子表达，此时抑制甚至去除VEGF对肿瘤生长也无影响。因此，为达到更好的治疗效果。有必要早期使用贝伐单抗。

mTOR抑制剂

mTOR活性调控相当复杂，受多种调节信号蛋白的影响，其中主要受到两条信号通路调节，即PI3K/Akt/mTOR信号通路和LKB1/AMPK/mTOR信号通路。mTOR调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。因此，mTOR分子成为研究抗癌药物的靶向治疗上一个理想的目标。

       依维莫司是首个获批用于治疗激素受体阳性/Her-2 阴性乳腺癌的mTOR 抑制剂。

依维莫司：第33届圣安东尼奥乳癌研讨会(SABCS)上公布了TAMRAD研究的结果，该研究主要评估了他莫昔芬/依维莫司对芳香酶抑制剂预治疗的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌妇女的疗效，中位随访时间为22个月，他莫昔芬组57名妇女的中位进展时间为4.5个月，联合用药组的54名妇女为8.6个月，疾病进展风险相对减少了47%(P =0.0026)。约80%的联合治疗组妇女30个月后仍旧存活，单用他莫昔芬组为40%左右，死亡相对危险度降低率为68%(P =0.0019)。

2015 年ASCO 年会上，美国学者对预测依维莫司疗效的指标进行了报道，发现常见的基因突变包括FGFR (成纤维细胞生长因子受体)家族，PI3K/mTOR 信号通路和tp53。基于这些基因的PFS 无联性分析表明，PIK3CA 突变或者PTEN 无表达或低表达的患者可从依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗中获益。

多聚ADP核糖多聚糖1(PARP1)抑制剂

PARP1是与细胞增殖和DNA修复相关的关键酶，BRCA1缺陷的ER(-)、PR(-)和HER2(-)乳腺癌(即三阴性乳腺癌)细胞对PARP1抑制剂敏感。

(1)Iniparib(BSI-201)： 2013 年ASCO 报道了将Iniparib应用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗Ⅱ期临床研究，结果显示pCR 可达36%，该项研究肯定了Iniparib+卡培他滨+卡铂在早期三阴性并且BRCA1/2突变的乳腺癌的新辅助化疗有效。

(2)Olaparib：圣安东尼奥乳腺癌会议上报道，Olaparib治疗BRCA缺陷性转移性乳腺癌亦获得很高的有效率。每次100mg，每日2次的有效率为22%，当剂量增加到每次400mg，每日2次时，有效率达41%，且既往治疗对疗效无明显影响。

(3)CDK4/6 抑制剂

细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6 是细胞周期的关键调节因子，Palbociclib 是一种CDK4/6 抑制剂，能够选择性抑制CDK4/6，阻断肿瘤细胞增殖。Palbociclib 新药申请，是基于Ⅱ期PALOMA-1：与标准治疗药物来曲唑相比，Palbociclib+来曲唑联合组PFS 取得了显著性延长(20.2个月vs 10.2个月，P=0.0004)。此外， 有关于CDK4/6 抑制剂的LEE011，LY2835219相继推进至Ⅲ期研究，这对于ER+/Her-2--晚期乳腺癌患者将是一个重要的新选择。

咚咚总结：乳腺癌分子靶向治疗的展望

肿瘤的生长受多个通路的调节，不同靶向药物之间的优化联合也可能是以后发展的方向。对芳香化酶结构及对雌激素受体(ER)功能基因组学的深入研究，将开发出更有活性及更具靶向性的内分泌药物，从而有可能克服内分泌治疗的耐药性，提高疗效。随着肿瘤研究的不断深入，相信一定能实现乳腺癌的个体化治疗。

随着乳腺癌分子生物学的发展使个体化治疗成为可能，也出现了更多新型的分子靶向药物。由于靶向药物的单药有效率较低，有效患者的维持时间短，价格昂贵，因此，当前靶向治疗药物和传统放疗、化疗之间的优化联合是最值得探讨的临床问题。