1926年1月，程潜所部被改编为国民革命军第六军，程潜任军长。新组建的第六军统一编为第十七、十八、十九三个师，以及两个炮兵营，共产党人林伯渠担任了第六军的党代表兼政治部主任，部队中团以下军官的共产党员比例占1/3。

北伐开始后，程潜的第六军作为预备队随主攻部队行动。战场重心移至江西后，程潜率第六军由湖北攻入江西，最终攻克南昌城，但被孙传芳反攻，第六军损失过半。经重组后再战，1927年1月23日，第六军第十九师自中华门率先冲入南京城。

3月下旬，为不使蒋介石在南京另建中心的阴谋得逞，武汉国民政府命令二、六两军控制南京，并责成程潜如遇违抗即可将蒋逮捕。但程潜“主张商谋妥协”，并拉林伯渠回武汉“劝合”。

这时的第六军第十七师师长杨杰已被蒋介石收买，十八师早已脱离第六军建制。4月28日，蒋介石解除十九师的武装，派杨杰担任第六军军长。程潜闻讯后潜回南京，打算将第十九师调往武汉，以失败告终。不久，程潜受武汉国民政府之命重建第六军，仍任军长职，在击退夏斗寅、杨森对武汉的进攻中发挥了很大作用。蒋介石得知后，把他的第六军改为第十八军。

“七一五”政变后，程潜率部讨伐蒋介石。宁汉合流后，程潜又与南京政府桂系联合，派人回收已经改编为第十八军的老六军部众。10月15日，南京政府命程潜率第六军，会同李宗仁、朱培德讨伐唐生智，夺取了湖北、湖南地盘。此后，程潜成为两湖政务委员会主席兼湖南省主席，因讨唐前李宗仁与程潜有约在先，不得不与程潜分享湖南大权，但湖南正好处在从武汉到桂系后方广西的必经之路上，让李宗仁感到如芒刺在背。

蒋介石于1928年2月完成了对党、政、军大权的重新控制，程潜却予以反对。蒋便将第四集团军总司令、武汉政治分会主席职位交给桂系李宗仁。在程潜看来这两个职位本应属于自己，程、桂矛盾趋于激化。5月21日，李宗仁突然软禁了程潜。5月23日，蒋介石免除程潜本兼各职。程潜下台后，第六军被迫由湖南开往江西途中，一部由周希武、张其雄率领投奔何键，另一部在江西被缴械，该军番号撤销，残部一个营突围到福建，也被收编。至此，程潜艰辛组建的新六军被蒋介石所消灭。