南方医科大学南方医院肾内科国家肾脏病临床医学研究中心 刘友华

随着人口老龄化和高血压、糖尿病患者的增多，慢性肾脏病的发病率已占成年人口10%～13%。毋庸置疑，慢性肾病已经成为一种全球公共健康问题，严重威胁人类健康，且带来巨大经济负担。因此，如何延缓慢性肾病进展，降低终末期肾病的发生率是当前国际医学界所面临的巨大挑战和迫切难题。

无论病因如何，慢性肾病进展的最终归途是肾脏纤维化、瘢痕组织的形成和肾功能衰竭。肾脏纤维化的病变特征是大量的炎性细胞浸润、肾小管萎缩、间质肌成纤维细胞激活及其导致的细胞外基质成分过度堆积，最终取代正常的肾脏结构、形成瘢痕，造成肾脏功能的丧失与衰竭。大量临床实践和实验数据表明，肾脏纤维化是导致肾功能逐渐丧失的主要因素，其病变程度与病情预后密切相关。因此，长期以来肾脏纤维化一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点，而我们团队作为国家肾脏病临床研究中心，自然也格外关注这一科学问题。

谁推进了肾脏纤维化

从我们的研究成果看，发育信号Wnt在肾脏纤维化的发生、发展中起关键作用。特别是近年发现肾素血管紧张素系统中的多种基因都是Wnt直接的下游靶基因。由于肾素血管紧张素系统的活化是慢性肾病发生发展的关键机制，因此靶向抑制Wnt有望同时抑制该系统多种基因，这或许是未来治疗肾脏纤维化的全新途径。

从分子水平看，肾脏纤维化的分子基础是细胞外基质的过度表达和堆积，其主要取决于肾脏间质肌成纤维细胞。当肾脏受损时，其主要损伤部位是肾小管上皮细胞。而受损的小管细胞如何诱导成纤维细胞活化，一直是困惑肾脏病专家的难题。在研究过程中，团队发现音猬信号在肾小管上皮细胞特异表达，而其靶细胞则为间质成纤维细胞。据此提出音猬信号是人们长期寻找的一种肾小管细胞来源的成纤维细胞生长因子，介导“肾小管上皮-间充质细胞对话”。

另外，通过解析肾脏纤维化过程中组织微环境的分子变化，首次提出富含腱糖蛋-C的细胞外基质网架是促肾纤维化微环境的新概念。这些研究对阐明慢性肾病时细胞外基质过度沉积和瘢痕形成的机制，以及为研发靶向抑制成纤维细胞活化的治疗方案提供了理论依据。

怎样能无创监测病情

肾脏纤维化的诊断依赖肾活检，属创伤性检查，难以多次重复。因此，寻找生物标志物，对发病过程进行无创而准确的动态监测是临床亟待解决的问题。分析尿液中生物标志物可能是有效诊断肾脏病的新方法。经过努力，我们在尿液中锁定了基质金属蛋白-7，其水平与肾脏纤维化密切相关，或将成为未来对肾脏纤维化无创检查和动态监测的“希望之星”。

如何对抗肾脏纤维化

遏制肾脏纤维化的进展是所有人的愿望。在前期的基础研究中，我们已然发现了肾脏纤维化形成的关键因素。循着这一思路，团队开始尝试定向设计抑制肾纤维化的关键信号通路，筛选治疗新药。鉴于Wnt信号在肾脏纤维化中的重要作用，团队采用小分子抑制剂，靶向阻断这个信号通路保护肾脏。另外，我们也尝试从中药提取物中筛选、鉴定和纯化一系列拮抗肾纤维化的单体化合物，并验证了它们防治肾纤维化的疗效。筛选和鉴定Klotho来源的多肽，证明它能阻断肾性纤维化、减少蛋白尿、改善肾功能。相关成果已经获得国家发明专利，有望开发出具有我国自主知识产权的抗肾脏纤维化新药。

通过大样本流行病学调查，我们发现叶酸缺乏是我国农村高血压人群肾功能减退的重要危险因素。针对该特点，完成了“补充叶酸防治中国高血压人群慢性肾损伤”的研究（CSPPT-CKD），证明补充叶酸使慢性肾病患者的肾功能减退风险降低56%，同时显著降低肾功能减退和死亡联合终点的风险。

另外，通过前瞻性随机对照研究证实，采用肾素血管紧张素系统阻断剂向上滴定法治疗，能显著降低晚期慢性肾病患者进展为终末期肾病的风险，甚至第4期慢性肾病患者也能因上述治疗而受益。如今，这些临床研究结果已被国际慢性肾病临床指南（KDIGO）采纳。

肾脏纤维化是一个高度动态的过程，学术问题复杂，需要更深入研究的课题还有很多。比如阐明肾脏肌成纤维细胞的来源、激活和异质性；分析肾脏纤维化各种重要信号通路的相互作用；探讨肾脏纤维化的遗传和表观遗传学机制；建立风险预测体系；研发新药或新途径等，这些都是我们团队和国内同行今后需要努力解决的。